Syntax
Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398
Vol. 9, No. 5, Mei 2024
KEGUNAAN BNP DAN NT-PROBNP SEBAGAI DIAGNOSTIC BIOMARKERS PADA
GAGAL JANTUNG DAN DISFUNGSI JANTUNG DALAM BIDANG KLINIS DAN FORENSIK
Muhammad Mulki Abdul Azis
Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
Email: [email protected]
Lebih dari 26 juta orang di dunia menderita gagal jantung dan disfungsi
jantung. Pemeriksaan pada pasien dengan kedua penyakit ini, khususnya pada yang
telah meninggal, sangat sulit dilakukan akibat dari kurangnya catatan rekam
medis, keterbatasan pemeriksaan klinis dan perubahan morfologis yang tidak terlihat
secara kasat mata. Saat ini, BNP dan NT-proBNP telah digunakan secara luas
sebagai indikator yang signifikan untuk diagnosis gagal jantung dan disfungsi
jantung, baik dalam bidang klinis maupun forensik, Telah cukup banyak studi
yang meneliti kegunaan BNP dan NT-proBNP dari segala sisi di bidang klinis dan
forensik. Tujuan dari artikel ini adalah untuk membahas fitur biologis,
penelitian terkini terkait aplikasinya dan prospek penelitian ke depan dari BNP
dan NT-proBNP dalam bidang klinis dan forensik. Metode yang digunakan dalam
penelitian ini adalah studi pustaka, dengan mengumpulkan dan menganalisis
literatur yang relevan terkait peran BNP dan NT-proBNP dalam diagnosis, terapi,
dan prognosis penyakit jantung. BNP dan NT-proBNP merupakan biomarker yang
penting dalam bidang klinis dan forensik untuk penilaian penyakit jantung.
Dengan perkembangan teknologi di bidang biologi molekuler, diharapkan
penggunaan BNP dan NT-proBNP dapat menjadi lebih tepat dan akurat di masa
depan, meningkatkan diagnosis, pengobatan, dan pemahaman tentang penyakit
jantung baik pada pasien hidup maupun post-mortem.
Kata kunci: BNP, NT-proBNP, Gagal Jantung, Disfungsi
Jantung, Diagnostic Biomarkers
More than 26
million people in the world suffer from heart failure and heart dysfunction.
Examination of patients with both diseases, especially in the deceased, is very
difficult due to lack of medical records, limitations of clinical examination
and morphological changes that are not visible to the naked eye. Today, BNP and
NT-proBNP have been widely used as significant indicators for the diagnosis of
heart failure and cardiac dysfunction, both in clinical and forensic fields,
and numerous studies have examined the usefulness of BNP and NT-proBNP from all
sides in clinical and forensic fields. The purpose of this article is to
discuss biological features, current research related to their applications and
future research prospects of BNP and NT-proBNP in clinical and forensic fields.
The method used in this study is a literature study, by collecting and analyzing
relevant literature related to the role of BNP and NT-proBNP in the diagnosis,
therapy, and prognosis of heart disease. BNP and NT-proBNP are important
biomarkers in clinical and forensic fields for heart disease assessment. With
technological developments in the field of molecular biology, it is expected
that the use of BNP and NT-proBNP can become more precise and accurate in the
future, improving diagnosis, treatment, and understanding of heart disease in
both living and post-mortem patients.
Keywords: BNP,
NT-proBNP, Heart Failure, Cardiac Dysfunction, Diagnostic Biomarkers
Pendahuluan
Lebih dari 26 juta orang di dunia menderita gagal jantung
dan disfungsi jantung, dimana kedua hal ini telah menjadi masalah yang serius
dalam kesehatan secara global, khususnya disebabkan oleh adanya peningkatan
jumlah populasi dengan usia 60 tahun ke atas. Untuk pasien yang dirawat,
diagnosis dari gagal jantung dan disfungsi jantung dapat dilakukan dengan
mengkombinasikan beberapa pemeriksaan klinis, seperti electrocardiography
dan echocardiography (Zhipeng Cao et al., 2019).
Akan tetapi, untuk pemeriksaan pada pasien yang sudah
meninggal yang dilakukan oleh bagian forensik, diagnosis dari gagal jantung
atau evaluasi dari fungsi jantung sangat sulit dilakukan karena kurangnya
catatan rekam medis, keterbatasan menggunakan pemeriksaan klinis yang ada serta
tidak adanya perubahan morfologis yang terlihat langsung secara kasat mata (Chen et al., 2012).
Saat ini, Brain
Natriuretic Peptide (BNP) dan N-terminal proBNP (NT-proBNP) telah
digunakan secara luas sebagai indikator yang signifikan untuk diagnosis klinis
dari gagal jantung dan disfungsi jantung (Rubattu et al., 2019). Pada tahun-tahun ke belakang, terdapat beberapa studi
forensik yang meneliti terkait kegunaan BNP dan NT-proBNP dalam evaluasi fungsi
jantung pada jenazah sebelum kematian mereka melalui eksperimen pada hewan
serta spesimen postmortem dan kegunaan BNP dan NT-proBNP sebagai postomortem
biomarker untuk diagnosis gagal jantung dan disfungsi jantung dalam bidang
kedokteran forensik (Chen et al., 2012); (Palmiere et al., 2018).
Akan
tetapi, masih sedikit penelitian atau artikel yang membahas aplikasi dari BNP
dan NT-proBNP dalam kedokteran forensik (Zhipeng Cao et al., 2019). Oleh karena itu, artikel ini akan membahas kegunaan dari
BNP dan NT-proBNP dalam bidang klinis dan forensik serta prospek dari
penggunaan BNP dan NT-proBNP di masa depan dalam bidang forensik. Tujuan dari artikel ini adalah untuk
membahas fitur biologis, penelitian terkini terkait aplikasinya dan prospek
penelitian ke depan dari BNP dan NT-proBNP dalam bidang klinis dan forensik.
Metode
Penelitian
Penelitian
ini menggunakan metode studi pustaka. Langkah-langkah yang dilakukan adalah
sebagai berikut:
1)
Identifikasi topik penelitian: Gagal jantung dan
disfungsi jantung sebagai masalah kesehatan global, diagnosis klinis
menggunakan electrocardiography dan echocardiography, kesulitan dalam diagnosis
pada pasien yang sudah meninggal, penggunaan BNP dan NT-proBNP sebagai
indikator untuk diagnosis klinis dan forensik.
2)
Pencarian literatur: Melakukan pencarian literatur
menggunakan database seperti PubMed, ScienceDirect, dan Google Scholar dengan
menggunakan kata kunci seperti "heart failure", "cardiac
dysfunction", "diagnosis", "forensic medicine",
"BNP", dan "NT-proBNP". Pencarian dapat dilakukan dengan
memasukkan kata kunci tersebut secara terpisah atau dikombinasikan.
3)
Seleksi literatur: Melakukan seleksi literatur dengan
mempertimbangkan relevansi dengan topik penelitian, kualitas penelitian, dan
tahun publikasi. Artikel yang dipilih harus memiliki hubungan dengan penggunaan
BNP dan NT-proBNP dalam diagnosis klinis dan forensik.
4)
Analisis literatur: Melakukan analisis literatur
dengan membaca dan memahami isi dari artikel yang dipilih. Informasi yang
diperoleh dari artikel tersebut dapat digunakan untuk membahas kegunaan dari
BNP dan NT-proBNP dalam bidang klinis dan forensik serta prospek dari penggunaan
BNP dan NT-proBNP di masa depan dalam bidang forensik.
5)
Penulisan laporan: Menulis laporan berdasarkan hasil
analisis literatur yang telah dilakukan. Laporan harus mencakup informasi
tentang kegunaan dari BNP dan NT-proBNP dalam bidang klinis dan forensik serta
prospek dari penggunaan BNP dan NT-proBNP di masa depan dalam bidang forensik.
Hasil dan
Pembahasan
Fitur Biologis dari BNP dan
NT-proBNP
Struktur,
Sintesis dan Sekresi dari BNP dan NT-proBNP
BNP
utamanya disintesis dan disekresi oleh miosit pada ventrikel kiri sebagai
respon dari miosit yang meregang akibat tekanan dari overload atau
ekspansi volume dari ventrikel (Maalouf
& Bailey, 2016). BNP pada
manusia memiliki 32 polipeptida asam amino yang terdiri atas 17 cincin asam
amino dengan ikatan disulfida yang menghubungkan dua residu sistein (Daniels & Maisel, 2007). Gen
pengkode BNP terletak pada kromosom 1 dan mRNA pengkode BNP memiliki sekuens
TATTAT yang tidak stabil dan berulang. Transkripsi dari mRNA BNP dan sintesis
serta sekresi dari protein BNP terjadi dalam cara yang eksplosif dan dilepas
dengan sangat cepat ke jaringan sekitar setelah terjadi sintesis miokardium (Zhipeng Cao et al., 2019).
Pada kondisi
patologis, mRNA yang tidak stabil dapat dengan cepat mensintesis 134 asam amino
prekursor BNP (pre-proBNP) dan membuang N-terminal 26 amino acid signal
peptide untuk membentuk 108 asam amino BNP (proBNP), kemudian proBNP akan
dipisah oleh proNP konvertase, coron atau furin, menjadi sebuah
76 asam amino NT-proBNP yang tidak aktif dan sebuah 32 asam amino BNP yang aktif
(Kerkelä et al., 2015). BNP dan
NT-proBNP yang aktif dapat ditemukan di dalam plasma (Yamanouchi et al., 2010).
Reseptor Natriuetic Peptide
Terdapat
tiga Natriuetic Peptide Receptor (NPC) yang terikat pada membran, yaitu
NPR-A, NPR-B dan NPR-C (Maalouf
& Bailey, 2016). NPR-A
merupakan efektor utama dari aksi Atrial Natriuetic Peptide (ANP) dan
BNP, sedangkan NPR-B memediasi aktivitas dari C-Type Natriuetic Peptide
(CNP). Aktivasi dari NPR-A dan NPR-B akan berakibat pada peningkatan dari Cyclic
Guanylate Monophosphate (cGMP) (Kerkelä
et al., 2015). Setelah
berikatan dengan NPR-A, BNP akan memediasi aktivitas biologisnya dengan melawan
renin-angiotensin-alodsterone system (RAAS) dan sistem saraf simpatetik
sehingga terjadi peningkatan pada laju filtrasi glomerulus dan fraksi filtrasi
serta diuretik, perasaan mual serta efek-efek vasodilatasi (Díez,
2017).
Degradasi
BNP dan NT-proBNP
NPR-C diperkirakan menjadi reseptor
yang memediasi proses degradasi dan internalisasi dari pembersihan natriuretic peptide dair
lingkungan ekstraseluler. Selain NPR-C, neutral
endopeptidase (NEP), dipeptidyl
peptidase-IV (DPPIV), dan insulin
degrading enzyme (IDE) dipercaya terlibat dalam pembersihan
BNP dalam kondisi fisiologis (Potter, 2011).
Regulasi
Ekspresi Gen BNP
Sintesis dan
sekresi dari BNP dapat dipicu oleh stress mekanik, iskemi sistemik dan
hipoksia, faktor neurohormonal serta banyak lainnya. Akan tetapi, untuk saat
ini belum ada penjelasan yang lebih jelas terkait mekanisme dari regulasi
sintesis dan sekresi dari BNP yang lengkap. Secara umum, saat ini dipercaya
bahwa adanya peregangan mekanik menjadi penyebab utama dari peningkatan kadar
BNP di miokardium. Setelah adanya stress mekanik yang bekerja pada
kardiomiosit, BNP dapat dipicu oleh jalur endothelin (ET)-independent
atau jalur ET-dependent (Volpe
et al., 2014).
Jalur ET-Independent
Sinyal
yang diakibatkan oleh stress mekanik akan mengaktivasi jalur mitogen-activated
protein kinase (MAPK) yang akan mengaktivasi promoter BNP. Produksi dari
BNP yang dipicu oleh stess mekanik utamanya bergantung pada p38 MAPK, salah
satu subtipe dari MAPK. p38 MAPK yang teraktivasi akan mengaktivasi nuclear
factor kappa B (NF-KB) untuk selalu berikatan dengan stress-responsive
elements (SSREs) yang terdapat di dalam promoter gen BNP dan akan terjadi
aktivasi dari promoter gen BNP (Zhipeng
Cao et al., 2019). Di antara
empat subtipe dari p38 MAPK, p38α memicu transkripsi gen BNP melalui activator
protein-1 (AP-1) dan p38β meregulasi ekspresi gen BNP melalui ET-1 induced
transcription factor GATA-4. GATA-4 dan berbagai macam regulator
transkripsi yang lain, seperti nuclear factor dari sel T yang
teraktivasi, miokardin, serum response factor, dan lainnya, dipercaya
menjadi efektor transkripsi yang meregulasi transkripsi dari BNP (Kerkelä
et al., 2015).
Jalur ET-Dependent
Stress
mekanik akan menstimulasi pembentukan Angiotensin II dan ET-1 complexes
yang akan mengaktivasi gen BNP melalui p38 MAPK dan jalur extracellular
signal related kinase (ERK) (Zhipeng
Cao et al., 2019). Terdapat
beberapa studi pada hewan yang menunjukkan bahwa tingkat mRNA BNP di dalam
ventrikel kiri pada mencit meningkat 4,5 kali lebih banyak dibandingkan grup
kontrol setelah Angiotensin II diinjeksikan selama 6 jam dan ditingkatkan
menjadi 1,8 kali lebih tinggi selama dua minggu. Di saat reseptor Angiotensin
II tipe 1 (AT1R) anatagonis dimasukkan, tingkat mRNA BNP di dalam ventrikel
kiri pada mencit menurun secara signifikan di mana hal ini diperkiran
berhubungan dengan penurunan pada aldosteron.
Hal ini menunjukkan
bahwa Angiotensin II memicu pengikatan BNP dengan AT1R (Majalahti
et al., 2007). Angiotensin
II telah terbukti terlibat dalam sintesis dari BNP saat terjadi fibrosis
miokardium dengan memicu ekspresi gen ET-1 (Zhipeng
Cao et al., 2019).ET diproduksi
oleh sel-sel endotel dan kardiomiosit, dan memiliki tiga isomer peptide, dimana
ET-1 menimbulkan vasokontriksi dan kontraksi dari otot halus dengan berikatan
dengan resptor ET-A (Freeman
et al., 2014). ET-1 juga
merupakan salah satu penyebab utama dari penyakit-penyakiy kardiovaskuler dan
telah dilaporkan dapat mengaktivasi faktor transkripsi NF-KB yang
memediasi fosfolirasi dari p38 MAPK dan juga mengaktivasi faktor transkrpsi
GATA-4 yang meregulasi ekspresi gen BNP (Zhipeng
Cao et al., 2019).
Faktor-Faktor Lain
Dilaporkan
terdapat faktor-faktor lain yang juga meregulasi ekspresi gen BNP namun tidak
terlalu dominan. Alodesteron telah dibuktikan secara luas dapat mengaktivasi
NF-KB dan Angitoensin II dilaporkan dapat menstimulasi sintesis
aldosetron, dimana aldosteron ditekan oleh BNP (Hu
et al., 2015).
Angiotensin II dan aldosteron terkadang berkolaborasi dalam kondisi-kondisi
patologis untuk memicu fibrosis pada jantung, hipertropi dari kardiomiosit dan cardiac
remodeling (Azibani et al., 2013). Tingkat dari hormone tiroid dan
reseptor-reseptornya menurun pada pasien dengan gagal jantung dan infraksi
miokardium, dimana hal ini menunjukkan BNP memediasi mekanisme patofisiologis
dari tiroksin yang terlibat pada kondisi gagal jantung dan infraksi miokardium (Zhipeng
Cao et al., 2019).
Hormon
tiroid dapat memicu hipertropi pada miosit kardium, dan gen BNP, sebagai target
dari aksi hormon tiroid, meningkat di bawah aktivitas hormon tiroid termasuk
aktivitas dari promoter BNP, mRNA BNP dan tingkat ekspresi dari protein BNP.
Selain itu, limfosit T yang teraktivasi memproduksi faktor-faktor inflamatori
seperti tumor necrosis factor, IL-1 dan IL-6 yang secara selektif
meningkatkan sekresi dari BNP (Zhipeng
Cao et al., 2019). Beberapa
stimulus yang menyebabkan hipertropi pada jantung, iskemi dan kerusakan
hipoksik, seperti growth factors, adrenergic receptor agonists
(katekolamin), hormon tiroid, Ca2+, dan masih banyak lagi, dapat
beraksi pada elemen-elemen promoter BNP melalui berbagai macam jalur dan
mempengaruhi aktivitas dari promoter tersebut. Aktivasi dan transmisi dari
jalur-jalur ini berbeda namun masih berhubungan satu sama lain (Sergeeva
& Christoffels, 2013).
BNP dan NT-proBNP sebagai Clinical
Biomarker untuk Diagnosis Gagal Jantung
Gagal
jantung merupakan penyakit sistemik multifaktorial yang berefek pada sekitar 1
hingga 2% populasi dewasa di dunia. Kasus-kasus gagal jantung secara umum dapat
dibagi ke dalam dua jenis, “Heart Failure with Reduced Ejection Fraction”
(HFrEF) dan “Heart Failure with Normal or Preserved Ejection Fraction”
(HFnEF atau HFpEF), bergantung pada Ejection Fraction (EF) (Katz
& Rolett, 2016). Berdasarkan
American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
(ACCF/AHA) dan European Society Cardiology (ESC), BNP dan NT-proBNP
dipertimbangkan sebagai biomarker yang paling baik dalam mendiagnosis
gagal jantung dan disfungsi jantung. Kedua biomarker ini pun dapat
digunakan untuk menentukan tingkat keparahan, sebagai acuan untuk menentukan
strategi penanganan yang sesuai dan prognosis dari penyakit-penyakit jantung (Khanam
et al., 2017).
Clinical Cutoffs dari BNP dan
NT-proBNP
Panduan
yang dikeluarkan oleh ESC terkait diagnosis dan penanganan untuk gagal jantung
akut dan kronis pada tahun 2016 merekomendasikan untuk seluruh pasien suspek
gagal jantung akut untuk diperiksa terkait tingkat natriuretic peptide
di dalam plasma (BNP dan NT-proBNP) untuk membantu dalam identifikasi gagal
jantung akut. Batas atas normal dari BNP untuk pasien non-akut adalah 35 pg/mL
dan untuk NT-proBNP adalah 125 pg/mL, dimana pada pasien akut, batas atas untuk
BNP adalah 100 pg/mL dan untuk NT-proBNP adalah 300 pg/mL (Zhipeng
Cao et al., 2019).
Tingkat
BNP dapat membantu klinisi untuk membedekan penyebab sesak nafas akibat dari
gagal jantung atau penyebab yang lain. Apabila BNP < 100 pg/mL, maka gagal
jantung tidak diperkirana penyebab dari sesak nafas yang terjadi. Apabila
tingkat BNP berada di antara 100 dan 500 pg/mL, maka pemeriksaan klinis yang
lain harus dilakukan untuk menjadi penunjang dari diagnosis gagal jantung.
Apabila BNP lebih dari 500 pg/mL, maka gagal jantung dan disfungsi jantung
diperkirakan menjadi penyebab utama dalam sesak nafas yang terjadi pasien dan
harus segera disiapkan untuk terapi dari gagal jantung (Chang
et al., 2017).
Berdasarkan
International Collaborative of NT-proBNP (ICON) study, cutoff
dari NT-proBNP berdasarkan usia akan lebih membantu dalam diagnosis dari gagal
jantung. Gagal jantung akut dapat dicoret dengan general cutoff dari
NT-proBNP pada 300 pg/mL. Akan tetapi, gagal jantung harus didiagnosis pada
pasien dengan umur di bawah 50 tahun yang memiliki tingkat NT-proBNP lebih dari
450 pg/mL, pasien dengan umur di antara 50 dan 75 tahun yang memiliki tingkat
NT-proBNP lebih dari 900 pg/mL, serta pasien dengan umur di atas 75 tahun yang
memiliki tingkat NT-proBNP lebih dari 1800 pg/mL (Januzzi
et al., 2006).
Peran Diganostik pada Gagal Jantung
Gagal
jantung dan disfungsi jantung – disebabkan oleh berbagai macam hal, seperti
penyakit jantung iskemik, berbagai macam jenis aritmia dan kardiomiopati –
dapat berujung pada peningkatan kadar dari BNP dan NT-proBNP (Tesic
et al., 2017).
Penyakit
jantung iskemik akut dihubungkan dengan peningkatan kadar dari BNP, dimana hal
ini bercermin pada tingkat keparahan dari keberfungsian ventrikel kiri, dan
beberapa studi telah menyarankan untuk menggunakan tingkat dari natriuretic
peptide sebagai pedoman untuk penanganan agresif untuk penyakit jantung
iskemik dengan tujuan mengurangi stress pada dinding ventrikel. Pada pasien
dengan penyakit jantung koroner yang stabil, BNP dan NT-proBNP menjadi
prediktor yang kuat dalam memperkirakan terjadinya kejadian pada jantung dan
pembuluh darah yang tidak diinginkan (Zhipeng
Cao et al., 2019).
BNP
dan NT-proBNP pun dievaluasi pada pasien dengan infarksi miokardium akut serta
beberapa marker yang lain seperti cardiac troponin T (cTnT),
mioglobin, dan creatinine kinase MB (CK-MB). NT-proBNP, yang secara umum
tetap naik selama 12 minggu, dapat menjadi diagnostic biomarker yang
lebih baik dibandingkan BNP. BNP dan NT-proBNP merupakan indicator yang cukup
sensitif dan spesifik terhadap ukuran dari infarksi miokardium, dan kedua marker
ini pun berguna dalam memprediksi prognosis dan tingkat keparahan dari penyakit
jantung iskemik pada pasien dengan sindrom koroner akut (Zhipeng
Cao et al., 2019). Terlepas
dari penyakit jantung iskemik, BNP dan NT-proBNP pun dilaporkan terlibat dalam
aritmia dan kardiomiopati. Ditemukan kadar dari BNP dan NT-proBNP meningkat
pada pasien dengan fibrilasi atrium (Chang
et al., 2017).
Tingkat Keparahan dan Prognosis dari
Gagal Jantung
BNP
dan NT-proBNP tidak hanya dapat digunakan secara signifikan untuk diagnosis
gagal jantung, akan tetapi dapat digunakan juga dalam menilai tingkat keparahan
dan prognosis dari gagal jantung. BNP dan NT-proBNP merupakan prediktor
independen yang paling kuat untuk HFpEF, ditentukan oleh Doppler-echocardiography.
Berdasarkan uji coba yang dilakukan yang
berpacu pada sistem klasifikasi oleh New York Heart Association (NYHA),
ditemukan bahwa pasien yang termasuk ke dalam NYHA kelas I – IV, diobservasi
memiliki kadar konsentrasi plasma BNP yang meningkat secara bertahap, dimana
hal ini menandakan bahwa konsentrasi plasma BNP meningkat seiring dengan
tingkat keparahan dari gagal jantung (Zhipeng
Cao et al., 2019).
Tingkat
dari BNP dan NT-proBNP di dalam plasma memiliki nilai prognostik pada pasien
dengan penyakit jantung dan pengurangan dari tingkat BNP dan NT-proBNP
menunjukkan bahwa adanya perbaikan pada gejala-gejala klinis. Terdapat kolerasi
yang positif antara risiko kematian dengan tingkat BNP dan NT-proBNP . Sebuah studi yang meneliti total 521 pasien dengan
infarksi miokardium akut menembukan bahwa BNP dan NT-proBNP dapat memprediksi
terjadinya serangan jantung dan merupakan prediktor terkuat, termasuk EF (Tapanainen
et al., 2004). BNP dan
NT-proBNP plasma pun digunakan secara klinis sebagai panduan dalam manajemen
dari pasien dengan gagal jantung dan disfungsi jantung dan mereka pun digunakan
sebagai indicator prognostik untuk membantu klinisi menyesuaikan strategi
terapi dan menentukan keefektifan terapi dalam meningkatkan harapan hidup dari
pasien (Fu
et al., 2018).
BNP dan NT-proBNP sebagai Postmortem
Biomarker untuk Evaluasi Fungsi Jantung dalam Kedokteran Forensik
Signifikansi
dari Kegunaan Biomarker dalam Bidang Forensik
Berbeda dari klinisi, ahli patologi
forensik hanya berfokus pada nilai diagnostik dari BNP dan NT-proBNP. Diagnosis
dari gagal jantung atau evaluasi dari disfungsi jantung pada otopsi secara
dominan bergantung pada penemuan morfologis dan patologis. Dalam hal ini,
termasuk venous congestion dari beberapa organ, seperti paru-paru dan
liver, atau output yang rendah secara sistemik dengan adanya iskemik
pada arteriol dan pembuluh darah kapiler (Issa et al., 2017). Disfungsi
jantung akut yang disebabkan oleh adanya penyakit jantung iskemik akut dini dan
aritmia yang fatal telah menjadi masalah yang cukup sulit di dalam bidang ilmu
forensik dan patologi forensik karena angka insidensi yang tinggi dan
sedikitnya perubahan patologis yang terlihat secara kasat mata (Zhi‑Peng Cao et al., 2017).
Perubahan
morfologis yang terlihat pada struktur miokardium yang disebabkan oleh penyakit
jantung akut, seperti acute myocardial ischemic injury, cukup terbatas (Zhipeng Cao et al., 2019). Bukti yang objektif dari diagnosis gagal jantung atau disfungsi jantung
sangat penting dan dibutuhkan dalam kedokteran forensik. Dibandingkan dengan
indikator-indikator yang bersifat morfologis, biomarkers, seperti BNP
dan NT-proBNP dapat merefleksikan fungsi jantung dan proses patofisiologis pada
saat kematian dan dapat menjadi indikator yang lebih baik untuk mengklarifikasi
mekanisme kematian di dalam bidang kedokteran forensik. Functional
biomarkers seperti BNP dan NT-proBNP memiliki peran yang cukup penting di
dalam postmortem biochemistry, dan dapat membantu berbagai macam masalah
dalam bidang forensik yang berhubungan dengan kematian yang bersifat alami (Chen et al., 2012).
Cairan
Perikardium
Cairan perikardium merupakan cairan
yang berwarna pucat kekuningan, jernih dan transparan yang terdapat di dalam
rongga perikardium dengan tujuan sebagai lubrikasi dan mencegah terjadinya
adesi. Volume yang normal dari cairan perikardium pada kondisi fisiologis adalah
20 – 30 mL. Dibandingkan dengan fakta bahwa darah dan cairan tubuh lainnya
sangat rentan terhadap perubahan postmortem, seperti autolisis dan
pembusukan, cairan perikardium terletak di dalam rongga serosa tertutup dan
tidak rentan terhadap kontaminasi dan perubahan postmortem (Vogiatzidis et al., 2015).
Cairan
perikardium cenderung lebih mudah untuk didapat saat otopsi dan tidak hanya
berperan sebagai sampel klinis yang penting, namun juga telah digunakan secara
luas sebagai prospek di dalam identifikasi forensik. Cairan perikardium saat
ini digunakan sebagai pengganti serum di dalam postmortem biochemical assays.
Beberapa studi forensik pun telah melaporkan bahwa komponen ion dan protein di
dalam cairan perikardium dapat digunakan untuk identifikasi forensik pada
beberapa kasus, seperti serangan jantung, asfiksia mekanik, hiportemia dan
hipertemia. Beberapa studi lain pun telah melaporkan investigasi dari postmortem
biochemical seperti BNP dan NT-proBNP di dalam cairan perikardium, dimana
hal ini berhubungan dengan beberapa penyebab kematian (Zhipeng Cao et al., 2019).
Postmortem
BNP dan NT-proBNP
Dikarenakan gagal jantung akut atau
subakut dapat terjadi pada kematian traumatik atau akibat penyakit akut,
evaluasi yang objektif dari status fungsi jantung pada fase akhir memiliki
signifikansi yang cukup tinggi dalam diagnosis di bidang forensik. Tidak
seperti biomarkers jantung yang lain, seperti cTnT dan cTnI yang ada di
dalam kardiomiosit di bawah kondisi fisiologis, BNP tidak disimpan di dalam
jaringan miokardium normal di bawah kondisi fisiologis. Akan tetapi,
transkripsi dari mRNA BNP dan sintesis dari protein-proteinnya dapat terjadi
secara cepat dan pesat dalam waktu yang sangat singkat di bawah kondisi
patologis (Zhipeng Cao et al., 2019). Hal ini menandakan bahwa BNP dan NT-proBNP tidak terlalu berfluktuasi
setelah kematian terjadi dan dapat menjadi biomarkers yang objektif
dalam mengevaluasi fungsi jantung (Semenov & Seferian, 2011).
Dalam beberapa dekade ke belakang, terdapat beberapa tim peneliti yang
telah melakukan studi terhadap postomortem BNP dan NT-proBNP. Beberapa
studi postmortem yang dilakukan terhadap individu menunjukkan bahwa
konsentrasi dari BNP dan NT-proBNP di dalam darah dan cairan perikardium naik
secara signifikan pada seseorang yang meninggal akibat penyakit jantung iskemik
(dengan atau tanpa nekrosis miokardium), penyakit jantung kongestif kronik, arrhythmogenic
right ventricular cardiomyopathy dan lain sebagainya. mRNA BNP di dalam
miokardium pun naik pada individu-individu dengan penyakit-penyakit tersebut (Zhi‑Peng Cao et al., 2017).
Konsentrasi dari BNP di dalam cairan perikardium berkaitan sangat erat
dengan penyebab kematian dan apabila dibandingkan degan kematian yang tidak
berkaitan dengan jantung, kadar BNP secara signifikan meningkat pada
kasus-kasus kematian akibat serangan jantung mendadak, seperti penyakit jantung
iskemik akut dan infarksi miokardium yang berulang. Hal ini mengkonfirmasi
lebih lanjut bahwa BNP menjadi salah satu hal yang penting dalam evaluasi
fungsi jantung pada seseorang yang meninggal akibat penyakit jantung iskemik (Zhu et al., 2007).
Pasien dengan arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy
memiliki kadar BNP yang meningkat di dalam cairan perikardium, akan tetapi
kadar dari mRNA BNP pada miokradium ventrikel kanan lebih tinggi apabila
dibandingkan pada miokardium ventrikel kiri (Zhi‑Peng Cao et al., 2017). Protein BNP dan mRNA pun dilaporkan meningkat pada kasus disfungsi
jantung akut yang disebabkan oleh aritmia ventrikel akut, dimana hal ini
mengindikasikan signifikansi yang besar di dalam forensik untuk mengdiagnosis
disfungsi jantung akut dengan tanpa adanya perubahan morfologis (Z.-P. Cao et al., 2016). Dalam beberapa kasus kematian di forensik yang sulit dalam membedakan
penyebab kematian, khususnya akibat serangan jantung mendadak, seperti hemopericardium
dan pulmonary thromboembolism, kadar BNP maupun mRNA BNP di dalam cairan
perikardium tidak meningkat, dimana hal ini mengindikasikan bahwa BNP dan mRNA
BNP dapat digunakan untuk membedakan beberapa diagnosis (Chen et al., 2012).
Leih jauh lagi, di dalam bidang kedokteran forensik, NT-proBNP
diperkirakan menjadi biomarker yang dapat lebih diandalkan dibandingkan
BNP karena stabilitasnya yang lebih baik, waktu paruh yang leibih lama, 90 –
120 menit, serta tidak mudah terpengaruh oleh perubahan suhu dan waktu dan
kondisi penyimpanan (Zhipeng Cao et al., 2019). Beberapa studi telah berfokus pada investigasi postmortem dari
NT-proBNP pada beberapa jenis cairan tubuh yang berbeda. Konsentrasi postmortem
dari NT-proBNP di dalam serum darah femoral selama selang waktu 24 jam setelah
kematian tidak memiliki perbedaan dengan konsentrasi NT-proBNP pada serum
antemortem dan keduanya stabil dalam selang waktu 48 jam. Resusitasi jantung
paru yang dilakukan sebelum kematian ditemukan tidak berefek pada hasil dari
NT-proBNP (Palmiere et al., 2018).
Serial assay dari
NT-proBNP pada darah dan cairan perikardium, dimana dikumpulkan dari
mayat-mayat dengan interval postmortem hingga 24 jam, menunjukkan bahwa
NT-proBNP stabil hingga lebih dari 24 hari dan secara umum, konsentrasi dari
NT-proBNP di dalam cairan perikardium menurun tidak lebih dari 16% setelah
penyimpanan di dalam suhu -20OC selama 24 hari (Zhipeng Cao et al., 2019). Konsentrasi
NT-proBNP pada beberapa sampel yang berbeda, seperti serum dan cairan
perikardium, menunjukkan kolerasi yang baik dan NT-proBNP ditunjukkan lebih
tinggi di dalam cairan perikardium dibandingkan sampel-sampel yang lain,
seperti serum, dimana hal ini mengindikasikan bahwa investigasi dari NT-proBNP
pada cairan perikardium menjadi pilihan yang lebih baik untuk postmortem biochemical
assay (Palmiere et al., 2018).
Keterbatasan
BNP dan NT-proBNP di dalam Kedokteran Forensik
Di saat BNP dan NT-proBNP yang
berada di dalam cairan perikardium tidak rentan terhadap kondisi lingkungan
luar, hemolisis yang cukup serius dan perubahan postmortem yang lain
yang disebabkan oleh berbagai macam hal, seperti pengawetan mayat, dapat
berefek pada postmortem biological assay dari BNP dan NT-proBNP. Hal ini
perlu diperimbangkan dalam postmortem biological assays dan efek dari
hemolisis dapat dikurangi dengan menyaring cairan-cairan tubuh secara fisik (Nishiumi et al., 2017). Sebagai tambahan, nilai dari postmortem cutoffs untuk BNP dan
NT-proBNP di dalam darah maupun cairan perikardium masih harus diteliti lebih
lanjut (Woydt et al., 2018).
Saat ini, dikarenakan baik secara
alat ataupun sumber daya manusia, tidak seluruh laboratorium forensik di
seluruh dunia dapat melakukan postmortem biochemical assays, dimana
salah satu alasan utamanya adalah masih kurangnya data terkait nilai postomortem
cutoffs untuk BNP dan NT-proBNP. Seluruh diuretik, termasuk bloker dari renin
angiotensin aldosterone dan reseptor aldosteron, dapat menurunkan tingkat
dari kadar BNP dikarenakan adanya ameliorasi dari volume plasma dan sodium,
dimana hal ini harus dipertimbangkan dalam pemanfaatan BNP dan NT-proBNP di
dalam bidang forensik (Zhipeng Cao et al., 2019).
Prospek
Penelitian dan Aplikasi di dalam Bidang Klinis dan Forensik
BNP dan NT-proBNP saat ini digunakan
untuk evaluasi dari status fungsi jantung baik dalam bidang klinis ataupun
forensik. Dalam beberapa tahun ke belakang, terdapat beberapa studi yang
mengkonfirmasi bahwa terdapat beberapa non-coding RNAs yang diekspresikan
cukup tinggi pada pasien-pasien dengan disfungsi jantung dan berpartisipasi di
dalam regulasi dari ekspresi BNP (Zhao et al., 2018). Oleh karena itu, mengeksplor pola ekspresi dari non-coding RNAs
spesifik yang berhubungan dengan BNP, seperti microRNAs, di dalam sampel klinik
dan forensik serta mengekslpor bagaimana mereka meregulasi ekspresi dari BNP
dan ekspresi dari non-coding RNA pada degradasi forensik atau sampel
yang terkontaminasi dapat menjadi arah penelitian di masa depan (Zhipeng Cao et al., 2019).
Sebagai tambahan, eksosom,
vesikel-vesikel kecil yang berada di dalam cairan tubuh seperti serum dan urin,
telah terbukti terkandung di dalam molekul-molekul yang berbeda seperti
protein, DNA dan RNA (coding RNA dan non-coding RNA). Eksosom
telah menjadi salah satu topik yang hangat untuk diteliti yang terkait dengan markers
untuk penyakit-penyakit jantung karena nilai diagnostik yang spesifik dan
mekanisme yang masih belum diketahui dengan jelas dan tepat (Ye et al., 2017). RNA eksosom dan protein diperkirakan berhubungan dengan disfungsi
jantung dan kemampuan dalam mediasi kardioprotektif (Gartz & Strande, 2018).
Beberapa studi sebelumnya
menunjukkan bahwa eksosom yang mengandung A1TRs yang diisiolasi dari mencit,
mencit tersebut mengalami tekanan jantung overload. Kemudian, beberapa
studi pun melaporkan bahwa terdapat kemungkinan kertekaitan antara eksosom yang
berada di dalam cairan tubuh dengan BNP. Sehingga, eksosom sebagai biomarker
untuk diagnosis disfungsi jantung di dalam bidang klinis dan forensik dapat
menjadi prospek untuk penelitian di masa depan (Gartz & Strande, 2018). Seperti yang dibahas sebelumnya, cairan perikardium menjadi sampel
biologis yang ideal dalam patologi forensik. Peneliti klinis telah membuktikan
bahwa eksosom di dalam cairan perikardium manusia dapat bersifat diagnostik dan
terapetik di tingkat molekul untuk penyakit-penyakit jantung. Terkait eksosom
di dalam cairan perikardium dapat digunakan untuk diagnosis penyakit jantung di
dalam bidang kedokteran forensik masih harus diteliti lebih lanjut (Sahoo et al., 2017).
Postmortem
biochemical assays dan metode-metode biologi molekuler, seperti
analisis dari mRNA dapat berpotensi berguna untuk investigasi dari
patofisiologi, proses dan penyebab kematian. Metode-metode ini pun memiliki
dukungan yang cukup kuat dengan menyediakan bukti dari penilaian pathogonomic
yang terlihat dengan jelas, termasuk fungsi jantung (Maeda et al., 2011). Sehingga,
dengan keuntungan-keuntungan ini dalam menilai perubahan fungsional patofisiologis
yang terlibat di dalam proses kematian, mengkombinasikan assays of
postmortem chemistry dan biologi moekuler dari BNP dan NT-proBNP dapat
mendukung bukti morfologis di bidang kedokteran forensik lebih baik
dibandingkan sebelumnya (Zhipeng Cao et al., 2019).
Kesimpulan
Sudah cukup banyak penelitian yang
mendukung dan meneliti terkait signifkansi dari kontribusi BNP dan NT-proBNP
untuk penyakit-penyakit jantung, khsusunya gagal jantung dan disfungsi jantung.
Berdasarkan peran mereka dalam menentukan diagnosis, terapi dan prognosis, BNP
dan NT-proBNP telah digunakan sebagai biomarker yang cukup penting, baik
dalam bidang klinis maupun forensik. Dengan adanya perkembangan teknologi di
bidang biologi molekuler, diharapkan penggunaan dari BNP dan NT-proBNP di dalam
penilaian fungsi jantung, baik di bidang klinis maupun forensik, dapat menjadi
lebih tepat dan akurat di masa depan.
BIBLIOGRAFI
Azibani, F., Fazal, L., Chatziantoniou, C., Samuel, J.-L., & Delcayre,
C. (2013). Aldosterone mediates cardiac fibrosis in the setting of
hypertension. Current Hypertension Reports, 15, 395–400.
Cao, Z.-P., Zhang, Y., Mi, L., Luo, X.-Y., Tian, M.-H., &
Zhu, B.-L. (2016). The expression of B-type natriuretic peptide after
CaCl2-induced arrhythmias in rats. The American Journal of Forensic Medicine
and Pathology, 37(3), 133–140.
Cao, Zhi‑Peng, Xue, J., Zhang, Y., Tian, M., Xiao, Y., Jia,
Y., & Zhu, B. (2017). Differential expression of B-type natriuretic peptide
between left and right ventricles, with particular regard to sudden cardiac
death. Molecular Medicine Reports, 16(4), 4763–4769.
Cao, Zhipeng, Jia, Y., & Zhu, B. (2019). BNP and
NT-proBNP as diagnostic biomarkers for cardiac dysfunction in both clinical and
forensic medicine. International Journal of Molecular Sciences, 20(8),
1820.
Chang, K.-W., Hsu, J. C., Toomu, A., Fox, S., & Maisel,
A. S. (2017). Clinical applications of biomarkers in atrial fibrillation. The
American Journal of Medicine, 130(12), 1351–1357.
Chen, J.-H., Michiue, T., Ishikawa, T., & Maeda, H.
(2012). Molecular pathology of natriuretic peptides in the myocardium with
special regard to fatal intoxication, hypothermia, and hyperthermia. International
Journal of Legal Medicine, 126, 747–756.
Daniels, L. B., & Maisel, A. S. (2007). Natriuretic
peptides. Journal of the American College of Cardiology, 50(25),
2357–2368.
Díez, J. (2017). Chronic heart failure as a state of reduced
effectiveness of the natriuretic peptide system: implications for therapy. European
Journal of Heart Failure, 19(2), 167–176.
Freeman, B. D., Machado, F. S., Tanowitz, H. B., &
Desruisseaux, M. S. (2014). Endothelin-1 and its role in the pathogenesis of
infectious diseases. Life Sciences, 118(2), 110–119.
Fu, S., Ping, P., Wang, F., & Luo, L. (2018). Synthesis,
secretion, function, metabolism and application of natriuretic peptides in
heart failure. Journal of Biological Engineering, 12, 1–21.
Gartz, M., & Strande, J. L. (2018). Examining the
paracrine effects of exosomes in cardiovascular disease and repair. Journal
of the American Heart Association, 7(11), e007954.
Hu, W., Zhou, P., Zhang, X., Xu, C., & Wang, W. (2015).
Pathophysiological functions of adrenomedullin and natriuretic peptides in
patients with primary aldosteronism. Endocrine, 48, 661–668.
Issa, V. S., Dinardi, L. F. L., Pereira, T. V., de Almeida,
L. K. R., Barbosa, T. S., Benvenutti, L. A., Ayub-Ferreira, S. M., &
Bocchi, E. A. (2017). Diagnostic discrepancies in clinical practice: An autopsy
study in patients with heart failure. Medicine, 96(4), e5978.
Januzzi, J. L., van Kimmenade, R., Lainchbury, J.,
Bayes-Genis, A., Ordonez-Llanos, J., Santalo-Bel, M., Pinto, Y. M., &
Richards, M. (2006). NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis
in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256
patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study. European Heart
Journal, 27(3), 330–337.
Katz, A. M., & Rolett, E. L. (2016). Heart failure: when
form fails to follow function. European Heart Journal, 37(5),
449–454.
Kerkelä, R., Ulvila, J., & Magga, J. (2015). Natriuretic
peptides in the regulation of cardiovascular physiology and metabolic events. Journal
of the American Heart Association, 4(10), e002423.
Khanam, S. S., Son, J.-W., Lee, J.-W., Youn, Y. J., Yoon, J.,
Lee, S.-H., Kim, J.-Y., Ahn, S. G., Ahn, M.-S., & Yoo, B.-S. (2017).
Prognostic value of short-term follow-up BNP in hospitalized patients with
heart failure. BMC Cardiovascular Disorders, 17, 1–10.
Maalouf, R., & Bailey, S. (2016). A review on B-type
natriuretic peptide monitoring: assays and biosensors. Heart Failure Reviews,
21, 567–578.
Maeda, H., Ishikawa, T., & Michiue, T. (2011). Forensic
biochemistry for functional investigation of death: concept and practical
application. Legal Medicine, 13(2), 55–67.
Majalahti, T., Suo-Palosaari, M., Sármán, B., Hautala, N.,
Pikkarainen, S., Tokola, H., Vuolteenaho, O., Wang, J., Paradis, P., &
Nemer, M. (2007). Cardiac BNP gene activation by angiotensin II in vivo. Molecular
and Cellular Endocrinology, 273(1–2), 59–67.
Nishiumi, S., Shima, K., Azuma, T., & Yoshida, M. (2017).
Evaluation of a novel system for analyzing hydrophilic blood metabolites. Journal
of Bioscience and Bioengineering, 123(6), 754–759.
Palmiere, C., Tettamanti, C., Bonsignore, A., De Stefano, F.,
Vanhaebost, J., Rousseau, G., Scarpelli, M. P., & Bardy, D. (2018). Cardiac
troponins and NT-proBNP in the forensic setting: Overview of sampling site,
postmortem interval, cardiopulmonary resuscitation, and review of the
literature. Forensic Science International, 282, 211–218.
Potter, L. R. (2011). Natriuretic peptide metabolism, clearance
and degradation. The FEBS Journal, 278(11), 1808–1817.
Rubattu, S., Forte, M., Marchitti, S., & Volpe, M.
(2019). Molecular implications of natriuretic peptides in the protection from
hypertension and target organ damage development. International Journal of
Molecular Sciences, 20(4), 798.
Sahoo, S., Mathiyalagan, P., & Hajjar, R. J. (2017).
Pericardial fluid exosomes: a new material to treat cardiovascular disease. Molecular
Therapy, 25(3), 568–569.
Semenov, A. G., & Seferian, K. R. (2011). Biochemistry of
the human B-type natriuretic peptide precursor and molecular aspects of its
processing. Clinica Chimica Acta, 412(11–12), 850–860.
Sergeeva, I. A., & Christoffels, V. M. (2013). Regulation
of expression of atrial and brain natriuretic peptide, biomarkers for heart
development and disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis
of Disease, 1832(12), 2403–2413.
Tapanainen, J. M., Lindgren, K. S., Mäkikallio, T. H.,
Vuolteenaho, O., Leppäluoto, J., & Huikuri, H. V. (2004). Natriuretic peptides
as predictors of non-sudden and sudden cardiac death after acute myocardial
infarction in the beta-blocking era. Journal of the American College of
Cardiology, 43(5), 757–763.
Tesic, M., Seferovic, J., Trifunovic, D., Djordjevic-Dikic,
A., Giga, V., Jovanovic, I., Petrovic, O., Marinkovic, J., Stankovic, S., &
Stepanovic, J. (2017). N-terminal pro-brain natriuretic peptide is related with
coronary flow velocity reserve and diastolic dysfunction in patients with
asymmetric hypertrophic cardiomyopathy. Journal of Cardiology, 70(4),
323–328.
Vogiatzidis, K., Zarogiannis, S. G., Aidonidis, I., Solenov,
E. I., Molyvdas, P.-A., Gourgoulianis, K. I., & Hatzoglou, C. (2015).
Physiology of pericardial fluid production and drainage. Frontiers in
Physiology, 6, 62.
Volpe, M., Rubattu, S., & Burnett Jr, J. (2014).
Natriuretic peptides in cardiovascular diseases: current use and perspectives. European
Heart Journal, 35(7), 419–425.
Woydt, L., Bernhard, M., Kirsten, H., Burkhardt, R., Hammer,
N., Gries, A., Dreßler, J., & Ondruschka, B. (2018). Intra-individual
alterations of serum markers routinely used in forensic pathology depending on
increasing post-mortem interval. Scientific Reports, 8(1), 12811.
Yamanouchi, S., Kudo, D., Endo, T., Kitano, Y., &
Shinozawa, Y. (2010). Blood N-terminal proBNP as a potential indicator of
cardiac preload in patients with high volume load. The Tohoku Journal of
Experimental Medicine, 221(3), 175–180.
Ye, W., Tang, X., Yang, Z., Liu, C., Zhang, X., Jin, J.,
& Lyu, J. (2017). Plasma-derived exosomes contribute to inflammation via
the TLR9-NF-κB pathway in chronic heart failure patients. Molecular
Immunology, 87, 114–121.
Zhao, Y., Yan, M., Chen, C., Gong, W., Yin, Z., Li, H., Fan,
J., Zhang, X. A., Wang, D. W., & Zuo, H. (2018). MiR-124 aggravates failing
hearts by suppressing CD151-facilitated angiogenesis in heart. Oncotarget,
9(18), 14382.
Zhu, B.-L., Ishikawa, T., Michiue, T., Li, D.-R., Zhao, D.,
Tanaka, S., Kamikodai, Y., Tsuda, K., Okazaki, S., & Maeda, H. (2007).
Postmortem pericardial natriuretic peptides as markers of cardiac function in
medico-legal autopsies. International Journal of Legal Medicine, 121,
28–35.
|
Copyright
holder: Muhammad Mulki
Abdul Azis (2024) |
|
First
publication right: Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia |
|
This
article is licensed under: |